장내플로라 세균 이식 23 • 일본암치료정보센터

장내플로라 세균 이식

장내플로라

장내플로라 의 균형이 우리의 건강이나 질병의 발병과 밀접하게 관련되어 있다는 것이 널리 알려지게 되었습니다.
한편, 망가진 장내플로라 의 균형을 원래 상태로 되돌리거나 이상적인 상태로 바꾸는 것은 쉽지 않습니다.
그래서 장내플로라 의 균형을 맞추기 위해 정상인의 장내 세균을 이식한다는 치료법(Fecal Microbiota Transplantation=FMT, 변이식, 장내 플로라 이식)에 대한 기대감이 높아지고 있습니다.

전문의들 사이에서는 장내플로라 는 장기라고 합니다.손상된 장기를 이식함으로써 건강을 되찾아 온 의학의 진보를 보면 장내 세균을 이식하는 것은 지극히 자연스러운 일입니다.
다른 장기이식과 달리 일반적으로 시행되고 있는 장내플로라 (총) 이식은 통증과 부작용이 적어 기증자와 환자 모두에게 부담이 덜하며 기존에 시행되었던 치료나 예방과는 전혀 다른 형태로 널리 도움이 될 것으로 기대됩니다.

장내플로라 세균(총) 이식 대상 질환은 전 세계적으로 검증이 진행되고 있습니다.

현 시점에서 플로라 장내 세균(총) 이식을 실시한 질환으로 논문 발표된 것은 아래와 같습니다.

재발성 클로스트리듐
디피실 감염증
궤양성 대장염
크론병
과민성 대장 증후군
대사증후군
자폐 스펙트럼증

또한 장내 세균과의 관련성을 나타내는 질환으로는 아래와 같은 것들이 있습니다.

아토피 알레르기
암
제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병
이상지질혈증,비만, 고혈압
정신 질환
임신·출산, 월경 관련 질환
기타 자가면역질환, 생활습관병

장내플로라 란

장내플로라 는 대장과 소장을 중심으로 서식하는 장내 세균으로 구성된 생태계입니다.정식 명칭은 ‘장내 세균총’입니다.

장내에는 100조 개 이상의 개성 넘치는 장내 세균이 수백 가지 살고 있으며, 그 구성은 개개인이 다릅니다.면역력, 정신 안정, 식사후 대사, 조직 재생, 전신 장기와의 통신 등 장내 세균의 역할은 다양합니다.우리의 신체나 마음의 상태에 맞추어 존재 비율이나 일의 세기(밸런스)를 조금씩 바꾸면서, 신체나 마음의 데미지를 최소한으로 고정시키는 작용과, 항상성의 유지를 담당하고 있습니다.

모든 병은 장에서 비롯된다.

라고 하는 것은 ‘의학의 조상’ 히포크라테스의 말인데 장내플로라 밸런스를 맞추는 것은 건강하게 살아가는 데 필수적인 소중한 몸의 생태계를 지키는 것으로 이어집니다.

2000년 이후의 유전자 해석 기술의 진보로 장내플로라 밸런스의 혼란이 다양한 질환과 관련이 있음이 밝혀졌습니다.음식의 서구화와 항생제의 다용, 지나친 청결주의, 스트레스가 많은 생활 등으로 인해 현대인은 장내플로라 밸런스가 흐트러지기 쉬워지고 있습니다.장에서 쉽게 상상할 수 있는 변비나 설사뿐만 아니라 살찌기 쉽고 알레르기 질환, 당뇨병·신질환·자폐 스펙트럼증 등도 장내 세균과 깊은 관련이 있는 것으로 보고되고 있습니다.

이러한 장내플로라의 작용에 착안하여 일정 기준을 충족한 정상인의 변에서 채취한 장내 세균을 항문 카테터, 대장 내시경, 십이지장 내시경, 경구 캡슐 등의 방법으로 환자의 대장 내에 투여하는 ‘장내 세균(총) 이식’의 유효성과 안전성이 전 세계적으로 연구되고 있습니다.

NanoGAS®-FMT법이란

이식액 정제 방법에 대한 연구

NanoGAS®-FMT법 이식용 균액의 가장 특징적인 점은 대변을 용해시켜 NanoGAS®물을 사용하고 있다는 점입니다.나노버블은 산업분야에서도 응용되고 있는 기술이지만 NanoGAS®물은 일반 나노버블보다 기포의 수가 압도적으로 많아 장기 안정·수송 가능한 특징을 살려 다양한 효과를 낼 수 있습니다.

이식액 정제 방법에 대한 연구
이 나노버블의 특성을 이용함으로써 본래라면 IgA(면역글로불린 A) 등의 자가면역 기능에 막혀 잘 살 수 없다고 여겨졌던 타인 유래 장내 세균을 효과적으로 정착시키는 데 성공했습니다.

이식액 정제 방법에 대한 연구

FMT의 치험·임상연구 동향(일본)

일본 국립보건의료과학원 임상연구정보 포털사이트 총 28건, 2022.09.09)

질환	건수	연구 기관연구기관
Ulcerative Colitis	9	순천당대, 후지타보건위생대, 게이오대, 시가의대
rCDI	7	시가의대, 오사카시대, 후지타 보건위생대, 나고야대
Crohn’s disease	4	후지타 보건 위생대, 시가 의대, 게이오대
동종 조혈모세포 이식 후 이식편 대 숙주병	3	시가의대, 암, 감염병센터 도립 고마고메 병원
Immune Checkpoint Inhibitor Therapy	9	후지타 보건 위생대
기타	4	가나자와 대학

NanoGAS®-FMT 7가지 특징

1, 음의 대전

나노 버블은 마이너스로 대전되어 있다고 하는 성질을 가지고, 기포끼리 서로 반발하기 때문에 결합하지 않습니다.따라서, 플러스로 대전되어 있는 유기적인 오염을 끌어당겨, 흡착합니다.거품의 크기가 매우 작기 때문에 오염의 아래쪽으로 파고들어 오염을 들뜨게 하는 가교효과를 기대할 수 있습니다. 계면활성효과라고도 부릅니다.
장내 플로라 세균(총) 이식에서는 장벽의 유기적인 오염 제거나 이식된 장내 세균이 가지는 편모나 섬모를 해치지 않고 장관의 점액층으로 균을 유도합니다.

2. 균액 품질유지기간 연장

NanoGAS®물은 거품이 매우 작기 때문에 부력이 작용하지 않습니다.
따라서 장기간 거품이 사라지지 않고 액체 속에 존재합니다.
장내 플로라 세균(총) 이식에서는 이식까지 균 간 접촉을 막고 균액 상태가 의도치 않은 균형으로 왜곡되지 않도록 동결에 준하는 정도의 보존 성능을 발휘할 것으로 기대됩니다.

3, 기증자의 선택

기증자의 선택
현재 일본내에서 임상시험 중인 장내세균(총) 이식에서는 변을 통해 정제한 균액을 이식하는 것에 대한 심리적 저항감을 조금이나마 완화하기 위해 많은 경우 2촌 이내의 친족에게서 건강한 기증자를 찾아야 합니다.한편, 미국과 영국에서는 대변은행이 설립되어 건강한 제삼자의 변을 이용하여 장내 세균(총) 이식이 이루어지고 있습니다.

다양성이 있는 장내 세균 균형이 중요하다고 생각하고 장내 세균(총) 이식에는 유전자학적으로나 생활환경이 다른 제3자 기증자를 사용하는 것이 효과는 높다고 생각합니다.그 때문에, NanoGAS®-FMT법은, 혈액 검사나 변 검사에 더하여, 생활 습관의 관리나 엄격한 문진을 정기적으로 계속 통과하고 있는 기증자만을 등록하고 있는 신바이오시스사 부속의【기증자 뱅크 Japanbiome(재팬바이옴)】으로부터 변을 제공받는것이 대부분입니다.

4, 이식방법의 궁리

이식 횟수와 빈도
현재 미국에서 정부로부터 공개적으로 장내 플로라 세균(총) 이식이 허용되고 있는 것은 CDI(크로스트리듐 디피실 감염증)뿐입니다.CDI에서는 기본적으로 1회만 이식하면 치험이 이루어지고 있습니다.
이외에도 궤양성 대장염이나 자폐 스펙트럼증 등 질환에 따라 프로토콜이 바뀌어 치험이 이루어지고 있습니다.
NanoGAS®-FMT에서는 이식횟수가 아닌 연령과 이환연수가 결과에 깊이 관련되어 있다고 생각하여 3~6회 이식을 바탕으로 추가 이식이 필요한지 여부를 주치의와 환자에게 결정하고 있습니다.

5. 변 보관방법

일본내에서의 치험에서는 사전에 검사를 실시한 기증자의 신선한 변을 채취 당일에 사용하는 경우를 많이 볼 수 있습니다.NanoGAS®-FMT법에서는 검사가 되지 않으며 안전성이 담보되지 않은 신선한변은 사용하지 않습니다.기증자의 건강상태 및 분변의 안전성을 충분히 확인할 수 있어야 동결된 보존변을 사용하는 경우가 대부분입니다.게다가 신선변을 사용하는 방법은 많은 분들에게 이식을 받을 수 없다는 우려가 있었습니다.

신선편과 동결편으로 FMT를 실시하여 그 성과를 비교해도 유의한 차이가 없었다는 보고도 있습니다.안전성을 최우선으로 하여 동결된 보존변을 사용하고 있습니다.또한 첨가제가 인체나 균에 미치는 영향이 확실하지 않기 때문에 관장액으로도 사용되는 동결보호제(글리세롤)는 첨가하지 않았습니다.

변의 농도
해외 논문에 나오는 균액 농도는 1:5로 원액과 생리식염수로 희석하는 것이 일반적인데 이 농도는 너무 진할 수 있습니다.
NanoGAS®-FMT에서는, 1:45~1:10으로 조정한 균액을 이용하고 있습니다.
환자의 면역력이 외부에서 온 타인의 장내세균과 자신의 장내 세균과의 차이를 인식할 때 일시적으로 혼란스러워지는 현상을 줄이기 위해 여러 차례 이식을 단기간에 계획적으로 시행합니다.농도 구배를 붙여 효과적인 정착을 도모하는 것도 특징 중 하나입니다

6. 투여방법

NanoGAS®-FMT법은 부드러운 고무 카테터를 통한 이식으로 균을 충분히 장관에 전달할 수 있어 환자의 육체적, 정신적 고통은 거의 없습니다.

7. 사전조치 여부

다른 많은 치험이나 임상 응용에서는 위산 억제제나 장관 세정제의 사용, 이식 전 식사 제한 등을 수반합니다.항생제를 일정 기간 복용해서 강제로 장내플로라 의 다양성을 일단 제거시칸 다음 이식을 하는 방법이 주류입니다.
NanoGAS®-FMT법에서는, 이러한 사전 조치는 일절 없습니다.

사전 조치의 유무
올바른 지식을 가지고, 최적의 스크리닝을 실시하여 뛰어난 의료 기술로 치료에 임하는

해외 장내 세균(총) 이식

미국의 경우

현재 미국 최대 변방크 ‘Open Biome’에서는 대상 질환을 CDI에 한해 일본내 의료기관에 안전한 기증자 변을 제공하고 있습니다. 해당 웹사이트에 따르면 지금까지 62,000건 이상의 균액을 제공하고 있습니다.2017년 각 연구기관 및 학회와 함께 장내플로라 세균(총) 이식에 관한 지침을 마련해 나갈 국내지침운영위원회가 개최되고 있습니다.

오스트레일리아의 경우

호주에서는 2020년에는 선진 의료 취급으로 장내플로라 세균(총) 이식 증례가 이미 12,000건이나 있습니다.2021년 이후 장내플로라 세균(총) 이식은 바이오의약품 취급이 되면서 법 규제가 바뀌고 있습니다.미국과 비교해 호주에서는 유연한 대응으로 장내 세균(총) 이식의 활용을 촉진할 방침이 제시되고 있습니다.

유럽의 경우

유럽에는 아직 항공편 은행이 존재하지 않습니다.또 EU 전체적인 룰 만들기를 시도했지만 통일 견해를 정리하는 것의 어려움 때문에 현재는 각국 국내법에 맡기는 방침으로 바뀌고 있습니다.리서치의 증례 보고는 많지만 실제 장내 세균(총) 이식 증례로는 적은 것이 현실입니다.2017년 임상진료 장내세균 플로라 (총) 이식에 관한 유럽 컨센서스 회의가 10개국 28명의 전문가 개최되고 있습니다.

[참고]
FMT Protocol
FMT 국내지침운영위원회(미국국립위생연구소,미국소화기병학회)
European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice | Gut
유럽 10개국 이상 28명의 전문가 회의에서 합의된 FMT 임상응용지침

장내플로라 세균(총) 이식의 유용성과 국내외 경위

장내플로라 세균(총) 이식은 현재 국내외 각 기관에서 연구가 진행되고 있으며 궤양성 대장염, 과민성 장증후군에서 일정한 효과를 인정받고 있습니다.다만 일본에서는 아직 임상연구법의 대상이 되고 있지 않기 때문에 최종적인 평가는 나오지 않아 전액 자기부담 진료가 되고 있습니다.
지금까지의 장내 플로라 플로라의 유용성에 관한 국내외 경위를 아래에 정리하고 있습니다.새로운 정보에 대해서는 당 사이트 블로그에서 적절히 발신해 나갈 예정입니다.

장내플로라 세균(총) 이식의 가장 오래된 기원은 4세기경 중국으로 설사가 멈추지 않고 고민하던 사람의 항문에 건강한 사람의 변을 넣었더니 설사가 나은 것이 최초의 치료 사례라고 합니다.그러다가 때는 내려 1958년 위막성 장염에 관한 보고를 시작으로 서구 국가에서는 분변 미생물 이식 연구가 진행되어 왔습니다.

장내 세균(총) 이식이 다시 주목받은 것은 2013년 네덜란드 연구로 클로스트리듐 디피실 감염증(CDI)에 대한 치료 효과가 계기였습니다.CDI란 외과수술 등에서 항생제를 대량으로 사용함으로써 항생제에 내성을 가진 클로스트리듐 디피실균만이 이상 번식해 버려 본래는 수천 가지가 있어야 할 장내 세균총의 다양성이 상실되고 최악의 경우 생명에 위협이 되는 질환입니다.미국에서는 매년 50만 명 이상이 이 질환에 걸리고 매년 3만 명이 목숨을 잃고 있습니다.

그 이듬해인 2014년 미국 식품의약국(FDA)은 “CDI의 다제내성 시 장내 세균(총) 이식이 첫 번째로 선택해야 할 치료법이다”고 규정하여 의학적으로도 그 유효성이 입증되고 있습니다.
한편 2019년에는 FDA로부터 이식 실시 시 적절한 스크리닝을 하지 않아 치사적인 균을 이식해 사망자를 낸 사례에 대해 “장내 세균(총) 이식에는 심각한 감염 위험이 도사리고 있을 수 있다”고 경고했습니다.

2021년 현재 장내 세균(총) 이식은 FDA 집행 재량 방침 하에 존재하며 CDI 치료에 사용할 수 있게 되어 있습니다.하지만 확실한 균액 제공과 책임을 다할 수 있는 전문병원의 선택 없이는 장내 세균(총) 이식이라는 새로운 치료법의 효과를 얻기 어렵다고 할 수 있습니다.

일본의 분변 미생물 이식 연구는 2013년 각지의 대학병원 등 8개 시설에서 궤양성 대장염과 크론병에 특화된 임상치험이 시작되고(2016년에 제1상이 종료) 염증성 장질환에 대한 효과가 순차적으로 발표되기 시작한 바 있습니다.