유방암 재발 예방 약물요법은 한다면 철저히
유방암은 일본인 여성의 암 가운데 가장 많은 암이지만, 약 90%는 수술 가능한 단계에서 진단되고 있다.시모무라 씨는 처음 「수술 가능한 breast cancer 의 수술 전, 수술 후 약물요법을 포함한 초기 치료는 완치, 재발을 막는 것을 목표로 하고 있으며 에비던스(과학적 근거)에 따라 하기로 결정하면 철저히 해야 합니다.의료진과 환자 모두 에비던스에 기반한 표준 치료를 이해하는 것이 매우 중요합니다」라고 강조했다.
표준치료는 현 시점에서 가장 효과와 안전성이 높은 치료다.최적의 약물요법을 철저히 할 필요가 있는 것은 약물요법에 사용하는 약의 양이나 투여 횟수를 줄이면 약물요법을 전혀 시행하지 않았을 때와 비슷한 수준의 치료성적으로 떨어져 무재발 생존율과 전체 생존율이 낮아지는 것으로 알려져 있기 때문이다.
조기 breast cancer 환자에게 수술 전 수술 후 약물요법이 필요한지 여부, 어떤 내용의 약물요법이 최적인지에 대해서는 1. 베이스라인 리스크(아래 표), 2. 각 치료법(화학요법, 호르몬요법, 분자표적약 등)에 의한 리스크 리덕션, 3. 각 치료법에 의한 해·유해사건, 4. 환자의 의견 — 이 4가지 관점에서 판단한다.
치료 선택 시에는 심신상태등 유해현상도 고려를
또 breast cancer 약물요법에서는 호르몬 수용체 유무, HER2 양성 여부부터 판단되는 서브타입 분류도 중요하다.호르몬 수용체와 HER2 모두 음성이면 트리플 네거티브로 분류되는데 그 중에도 특정 유전자 변이가 있는 사람이 있는 등 유방암 치료는 복잡해지고 있다.
각 치료법에 의한 해·유해현상의 각 치료법에 의한 해·유해현상에 대해서는 최근 breast cancer 약물요법에 이용되는 독소루비신, 에필비신 등의 안트라사이클린계 항암제, 항HER2제의 트러스투주맙 등으로 심장에 손상이 생기는 심장애의 부작용이 주목받고 있다. 올해 3월에는 일본임상종양학회와 일본종양순환기학회가 유방암 치료로 인한 심장애에 대한 진료지침 『Onco-cardiology 가이드라인』을 발간했다.
「성인기에는, 유방암의해 심장의 상태가 예후를 결정한다」라는 데이터가 복수 나와 있어 심장장애가 일어날 위험이 높은지 여부도 치료 방침을 결정하는데 중요하다. 또 하나, 시모무라씨가 breast cancer의 약물 요법의 유해 현상으로서 주의를 할 것이, 타키산계 항암제로 일어나기 쉬운 말초 신경 장해(저림)다.「타키산계에 의한 신경 장애는 대부분의 사람에게 일어나지만, 객관적인 평가가 어려운 부작용이므로, 저림이 나타나기 시작하면 참지 말고 의료자에게 전달하는 것이 중요하다」라고 한다.
온코타입DX로 중간위험시 어떻게 할 것인지는 사전에 논의해야 한다
수술 후 약물요법을 결정할 때 가장 고민스러운 것이 호르몬 수용체 양성·HER2 음성으로 림프절 전이가 없거나 있어도 3개 이내의 스테이지 I·II 환자다. 재발 위험을 보는 유전자 검사 「온코타입 DX breast cancer 재발 위험 프로그램」에서 「저위험(리스크 스코어[RS]가 0~10)」이라면 호르몬 요법만으로 충분히 재발을 억제할 수 있지만 ‘고위험(RS가 26~100)’이라면 호르몬 요법에 항암제 치료를 추가할 필요가 있다.
재발 예방 항암제 치료는 Dose-Dense 요법이 표준적으로
림프절 전이가 13개이고 옹코타입 DX의 RS가 025점인 환자는 폐경 전이라면 항암제 치료를 함으로써 약 5%(20명 중 1명) 재발을 억제할 수 있지만 폐경 후의 경우에는 추가 효과가 없는 것으로 나타났다.전체 생존기간(OS)에서도 폐경 전 환자만 유의한 차이가 나고 림프절 전이 양성으로 폐경 전 환자에게는 기본적으로 항암제 치료가 권장된다.
항암제를 2주에 1회 투여하는 Dose-dense(도즈덴스) 요법에 대해서는 많은 연구를 종합적으로 분석한 메타해석으로 재발이나 breast cancer으로 사망할 위험이 줄어들고 부작용은 비교적 강하지만 breast cancer 이외에서의 사망 위험은 기존법과 동일한 것으로 나타났다.도즈덴스 요법은 기본적으로 3주에 한 번이던 항암제 투여 간격을 단축하는 방법으로 유방암 항암제 치료의 표준 치료가 되고 있다.
심부전을 일으킬 수 있는 안트라사이클린계 항암제를 생략할 수 있는지 검증하는 임상시험도 진행됐는데 그 결과 AC요법(독소루비신+시클로포스파미드)과 타키산계 항암제의 병용에 비해 TC요법(도세타키셀+시클로포스파미드) 6코스가 더 떨어진다는 결과였습니다. 일본의 가이드라인에서도 TC 요법이 권장되고 있어 표준 치료이기는 하지만 메타 해석 결과에서는 역시 위험이 높은 사람에게는 안트라사이클린계와 타키산계 항암제를 병용하는 것이 좋다고 보고하고 있습니다.
주술기 항암제 치료는 기본적으로 제모하지만, 도세타키셀에서는 좀처럼 털이 나지 않는 경우가 많다는 데이터가 있기 때문에, 그런 의미에서도 모든 환자에게 TC 요법이 좋다고는 말하기 어렵다고 생각합니다」라고 시모무라씨.
수술 전 약물요법으로 효과를 판정하고 수술 후 약물요법을 변경하는 경우도
수술 전 항암제 치료를 하는 장점은 똑같은 치료를 한다면 수술 전, 수술 후 어느 쪽에서 해도 결과에 차이가 없지만 전신요법을 일찍 시작할 수 있다는 점.또 약이 효과가 있으면 수술 범위를 줄일 수 있다.가장 큰 장점은 수술전 항암제 치료를 통해 효과 판정이 가능한 경우가 있다는 점이다.
호르몬 수용체 양성·HER2 양성, HER2형, 트리플 네거티브 환자 중 항암제 치료가 필요한 사람은 종양이 병리학적으로 소실된 상태가 되는 ‘병리학적 완전주효(pCR)’가 되지 않았을 때 수술 후 약을 바꾸거나 새로운 약을 추가함으로써 재발률을 더욱 억제할 수 있게 됐다.
「따라서 수술 후 항암제 치료를 하기로 확정된 경우에는 적극적으로 수술 전 항암제를 투여하게 돼 있습니다.반대로 병리검사 결과에 따라 조금 가벼운 약물요법을 선택할 수 있는 경우에는 수술을 선행합니다」라고 시모무라씨는 설명했다.
고위험 BRCA 양성 유방암은 수술 후 PARP 저해제로 재발 억제
한편 BCRA 1/2 유전자 검사에서 양성(병적 변형 있음)이면서 HER2 음성으로 재발 위험이 높아 수술 전 항암제 치료를 받고 있는 경우에는 수술 후 PARP 저해제인 올라팔리브를 1년간 복용하는 것이 표준 치료다.우리 몸에는 유전자 설계도인 DNA에 상처가 났을 때 그것을 복구하는 구조가 갖춰져 있다.
두 가닥이 잘린 DNA를 복구하는 암 억제 유전자 BRCA에 변이가 있으면 오류가 치명상일 경우 세포가 사멸해 별 문제가 없지만 오류가 어중간할 경우 암세포가 된다.암화된 breast cancer 세포는 한 가닥 끊어진 DNA를 복구하는 PARP도 저해돼 DNA를 복구하지 못하고 사멸한다.
BRCA1/2 양성·HER2 음성으로 재발 위험이 높은 조기 breast cancer 환자 1800여명을 2군으로 나눠 수술 후 올라팔리브를 1년간 복용하는 효과를 본 OlympiA 시험 결과에서는 올라팔리브 투여군의 무침윤 무재발 생존율(IDFS: Invasive Disease Free Survival)이 85.9%, 위약군이 77.1%. 전체 생존율도 올라팔리브군 89.8%, 플라시보군 86.4%로 유의한 차이가 났다.
HER2 양성으로 재발 위험 낮으면 수술 후 약물요법 축소
HER2 양성 유방암 주술기 약물요법에 대해서는 수술 전 항HER2제의 트러스투주맙과 펠츠주맙+항암제 치료를 하면 pCR율이 올라가고 재발률도 떨어지는 것으로 알려져 있다.
「breast cancer의 주술기 약물 요법에 대해서는, 점점 약을 늘려 재발율을 개선시켜 간 것입니다만, 어느 때부터, 재발 위험이 낮은 사람들은 약을 줄여 나가려는 디에스컬레이션(de-escalation)이 활발하게 행해지게 되었습니다」라고 시모무라씨. HER2 양성 수술 후 화학요법은 보통 안트라사이클린계와 타키산계 항암제+트라스투맙이지만 종양 지름이 3㎝ 미만이고 림프절 전이가 없는 저위험의 HER2 양성 breast cancer에서는 안트라사이클린계 항암제는 생략하고 파클리탁셀과 트라스투주맙을 수술 후 투여하는 것만으로도 거의 재발하지 않는다.
이 때문에 스테이지 I의 HER2 양성 유방암에서는 먼저 수술을 하고 림프절 전이가 없는 것으로 확인되면 수술 후 약물요법은 파크리탁셀+트라스투주맙으로만 하는 방향으로 진행되고 있는 것으로 알려졌다.
한편 림프절 전이 양성인 HER2 양성 breast cancer에서는 수술 전 수술 후 펠츠주맙을 추가하고, 수술 전 약물요법으로 종양이 소실되지 않은 경우에는 수술 후에는 트러스츠주맙이 아닌 T-DM1(트러스츠주맙) 엠탄신)으로 전환하는 것이 재발 위험을 경감할 수 있고 생존율도 개선한다.
호르몬 수용체 양성·HER2 음성으로 위험이 높으면 CDK4/6 저해제 병용
호르몬 수용체 양성·HER2 음성 breast cancer에 대해서는 재발 예방을 위해 수술 후 호르몬 요법을 5~10년 계속하는 것이 표준 치료.림프절 전이가 있어 종양 지름 5cm 이상 또는 종양 등급 3 또는 림프절 전이 4개 이상이면 수술 후 호르몬 요법과 병용해 CDK 4/6 저해제 아베마시클리브를 하루 2회 2년간 복용하면 재발률이 떨어지는 것으로 알려져 있다.
아베마시클리브는 약 80%의 사람에게 설사의 부작용이 나타나지만, 지사제를 잘 사용하면 조절할 수 있다고 한다.설사로 어려움을 겪고 있는 경우에는 여행 때 복용하지 않아도 되는지 등 담당 의사와 상담하는 방법도 있다. 수술 전 항암제 치료에서 pCR이 되고 재발 위험이 높으면 수술 후 호르몬 요법에 더해 내복약인 S-1을 추가한다. pCR이 되지 않으면 호르몬 요법에 아베마시클리브나 S-1, BRCA1/2 양성이면 올라팔리브를 병용할지 검토한다.
트리플 네거티브 유방암은 면역 체크포인트 저해제 병용으로 재발률 저하
트리플 네거티브 유방암 재발예방 약물요법에서는 림프절 전이가 있거나 종양 지름 2㎝ 이상인 경우, 수술전 항암제 치료에 면역체크포인트 저해제인 펨브로리즈맙을 병용하면 약 30%였던 pCR율이 약 50%로 증가해 재발률을 줄일 수 있음이 KEYNOTE-522 시험에서 증명됐다.
KEYNOTE-522 시험에서는 유방암 수술 전 항암제 치료로서 카르보플라틴과 파클리탁셀의 병용을 12주간 4코스 진행한 후 AC요법 혹은 EC요법을 실시하였다. pCR이 된 경우에는 수술 후 펨브로리주맙, pCR이 되지 않은 경우에는 BRCA1/2 양성이면 올라팔리브, 카페시타빈(2023년 8월 현재 보험 적용 대상 외)도 선택사항이다. 면역 체크포인트 저해제를 유방암에 사용하면 갑상선 기능 저하, 1형 당뇨병 등 면역 관련 부작용이 생길 수 있다.
「빈도는 낮지만 생명에 위협이 되는 심각한 부작용이 생길 수 있습니다.의료자 측도 주의해서 경과를 보고 있습니다만, 환자 측도 컨디션이 나쁠 때에는 상태를 보는 것이 좋은지, 진찰을 받는 것이 좋은지, 걸려 있는 병원에 문의하도록 하십시오.트리플 네거티브인 분은 수술 후 치료에서도 항암제 치료가 기본이 됩니다만, 이때 어떤 조합으로 할지는 고민스러운 부분입니다」라고 시모무라씨는 정리했다. Q&A 세션에서는 수술전 약물요법으로 우방암 종양이 소실돼 PCR에 걸리는 사람의 비율에 대한 질문이 나왔다.
시모무라 씨는 서브타입에 따라 상당히 차이가 납니다.정확한 숫자는 내지 않았지만 호르몬 수용체 양성·HER2 음성인 사람에서는 아마 10% 이하, HER2 양성에서는 60~70%, 트리플 네거티브는 펨브로리즈맙을 병용하게 된 지 얼마 되지 않아 모르겠지만 50% 정도가 pCR이 될 것으로 생각됩니다”라고 응답했다.
또 「 유방암 치료가 복잡해지고 있는데 환자 의사결정 시 유의하는 것은 무엇인가라는」 물음에는 다음과 같이 말했다.「환자 자신이 자신의 치료의 전체상을 파악하는 것은 매우 어렵다고 생각하기 때문에 최근 유의하고 있는 것은 설명을 소분하는 것입니다.
예를 들면 유방암 수술전 약물요법을 할 경우 전반에는 이런 치료에서 이런 부작용이 있다고 이야기를 하고 후반에 어떤 치료를 할 것인지는 그때 다시 설명을 하도록 하고 있습니다.의사의 설명을 이해하기 어렵다면 말하기 쉬운 간호사나 약사, 암 진료 연계 거점 병원의 암 상담 지원 센터」